Os medicamentos da classe dos agonistas do receptor de GLP-1, amplamente utilizados no tratamento do diabetes tipo 2 e da obesidade, estiveram associados a uma redução do risco de morte, hospitalizações, revascularizações e amputações em pessoas com diabetes tipo 2 e doença arterial periférica (DAP), segundo um novo estudo publicado no Journal of the American Heart Association. Os benefícios foram observados após cinco anos de acompanhamento, em comparação com pacientes tratados com metformina, um medicamento usado principalmente para tratar o diabetes tipo 2.
Os pesquisadores analisaram dados de uma grande base de prontuários eletrônicos da plataforma TriNetX entre 2010 e 2025. Na análise principal, foram incluídos 2.133 pacientes tratados com agonistas do receptor de GLP-1 e 2.133 pacientes tratados com metformina.
Segundo os autores, os resultados sugerem que os agonistas do receptor de GLP-1 podem exercer benefícios que vão além do controle da glicemia e da perda de peso, e reforçam as evidências crescentes de que eles trazem benefícios vasculares e relacionados aos membros. Mas estudos observacionais, por si só, não são suficientes para mudar a prática clínica.
Menor mortalidade, menos amputações e menos hospitalizações
Na população geral de pacientes com doença arterial periférica e diabetes tipo 2, os usuários de agonistas do receptor de GLP-1 apresentaram melhores resultados em diversos desfechos após cinco anos.
Os principais achados foram:
- Mortalidade por qualquer causa: 10,31% entre usuários de GLP-1 contra 14,49% no grupo metformina;
- Hospitalizações: 69,3% versus 74,7%;
- Revascularizações: 4,69% versus 7,27%;
- Amputações maiores: 2,30% versus 4,36%;
- Amputações menores: 4,03% versus 6,42%.
Em entrevista ao g1, a autora Akiva Rosenzveig explicou que pacientes com isquemia crônica com risco de perda do membro e obesidade apresentam uma carga mais elevada de inflamação, disfunção endotelial e doença metabólica.
“Os agonistas do receptor de GLP-1 melhoram muitos desses processos por meio da perda de peso, melhor controle glicêmico, efeitos anti-inflamatórios e melhora da função endotelial. Como esses pacientes apresentam o maior risco basal, eles podem ser os que mais se beneficiam do tratamento”, afirmou.
Estudo não constatou redução na incidência de infarto e AVC
Por outro lado, não foram observadas diferenças estatisticamente significativas entre os grupos nas taxas de:
- infarto do miocárdio;
- acidente vascular cerebral (AVC);
- eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE);
- eventos renais adversos maiores (MAKE).
Rosenzveig explicou que a mortalidade em pacientes com doença arterial periférica é influenciada por diversos fatores além do infarto e do AVC, incluindo isquemia progressiva dos membros, infecções, hospitalizações recorrentes e a saúde cardiometabólica geral.
“As reduções observadas nas amputações, revascularizações e hospitalizações podem contribuir, em conjunto, para uma melhor sobrevida, mesmo que as taxas de infarto do miocárdio e de AVC permaneçam semelhantes”, disse a autora.
Nesse grupo, o uso dos agonistas do receptor de GLP-1 esteve associado a:
- menor mortalidade;
- menos hospitalizações;
- menor risco de amputação maior.
Nesta análise, também não houve diferenças significativas para infarto, AVC, eventos cardiovasculares maiores ou eventos renais maiores.
Por que os medicamentos poderiam trazer esses benefícios?
Segundo os autores, diferentes mecanismos podem explicar os resultados observados.
Além do efeito conhecido sobre o controle da glicemia e da perda de peso, estudos anteriores indicam que os agonistas do receptor de GLP-1 podem:
- melhorar a função do endotélio;
- reduzir o estresse oxidativo;
- diminuir a inflamação vascular;
- aumentar a disponibilidade de óxido nítrico;
- reduzir citocinas pró-inflamatórias;
- favorecer a vasodilatação;
- retardar a progressão da aterosclerose;
- melhorar a perfusão dos tecidos.
De acordo com os pesquisadores, esses mecanismos podem contribuir para reduzir complicações vasculares e eventos relacionados aos membros inferiores em pessoas com doença arterial periférica.
Resultados ampliam achados de estudo anterior
Os autores afirmam que os resultados complementam os encontrados anteriormente no estudo STRIDE, primeiro ensaio clínico randomizado voltado especificamente para pacientes com diabetes tipo 2 e doença arterial periférica tratados com semaglutida.
Naquele estudo, já havia sido observada melhora da capacidade de caminhada, da função física e da qualidade de vida, mas o ensaio não possuía tamanho suficiente para avaliar desfechos como mortalidade, amputações e revascularizações.
A nova análise buscou justamente investigar esses eventos clínicos em uma população maior acompanhada por cinco anos.
Limitações do estudo
Por ser um estudo retrospectivo baseado em registros eletrônicos de saúde, não é possível estabelecer uma relação de causa e efeito entre o uso dos agonistas do receptor de GLP-1 e os desfechos observados. Isso representa a maior limitação do estudo.
Além disso, os pesquisadores ressaltam que:
- os dados dependem da qualidade dos registros médicos;
- não foi possível confirmar se os pacientes realmente utilizaram os medicamentos prescritos;
- não havia informações detalhadas sobre doses ou mudanças no tratamento ao longo do acompanhamento;
- diferentes agonistas do receptor de GLP-1 foram analisados em conjunto;
- alguns subgrupos tiveram número reduzido de eventos.
Estudo não aponta um medicamento superior, mas semaglutida concentra melhores evidências
O estudo avaliou a classe dos agonistas do receptor de GLP-1 como um todo. Logo, não é possível determinar se um medicamento específico é superior aos demais. Mas a semaglutida conta atualmente com as evidências mais robustas provenientes de ensaios randomizados específicos para a doença arterial periférica (DAP), graças ao estudo STRIDE, que demonstrou melhorias significativas na distância de caminhada, nos sintomas e na qualidade de vida.
Saber se os diferentes agonistas do receptor de GLP-1 apresentam efeitos distintos em desfechos relacionados aos membros permanece uma questão importante para pesquisas futuras, segundo Rosenzveig.
Diante das limitações, os autores concluem que ensaios clínicos prospectivos e randomizados serão necessários para confirmar se os benefícios observados representam, de fato, um efeito dos medicamentos nessa população.
